2型糖尿病是威胁人类健康的重大疾病之一，随着生活水平的提高以及饮食习惯的改变，2型糖尿病的发病率逐年增高。传统的观点认为，胰岛素信号通路在肝脏糖脂代谢中起重要调控作用，胰岛素抵抗是导致脂肝脏糖脂代谢失控的重要原因。肝脏作为在饥饿时唯一能向血液中释放葡萄糖的组织，其糖异生失控在所有类型的糖尿病发生过程中起决定性作用。

　　以往的研究表明，2型糖尿病动物及病人肝脏内的ATP含量减少，但对于ATP含量下降的原因及其对肝脏糖脂代谢的影响尚不清楚。FAM3A是2002年发现的新基因家族FAM3（family with sequence similarity 3）中的一员。管又飞教授及杨吉春副教授课题组发现在非酒精性脂肪肝病人及2型糖尿病小鼠的肝脏中FAM3A的表达水平明显下降，同时伴随着ATP含量的明显下降。在正常小鼠肝脏内抑制FAM3A后，小鼠空腹血糖及肝脏甘油三酯（TG）含量明显升高。在db/db小鼠及高脂饮食喂养（HFD）小鼠肝脏中特异性过表达FAM3A基因明显改善高血糖、肝脏脂质沉积及胰岛素抵抗等症状。过表达FAM3A显著激活了肝脏Akt信号通路并抑制了糖异生关键酶及脂肪酸合成的关键酶脂肪酸合酶的表达，而敲减肝脏FAM3A显著抑制了Akt信号通路，增加了糖异生基因的表达。进一步的研究表明FAM3A激活Akt不依赖于胰岛素及胰岛素受体信号转导，表明FAM3A以非胰岛素受体信号转导依赖的方式参与2型糖尿病的发病过程。深入研究发现，FAM3A是一个新的线粒体蛋白。过表达FAM3A可增加肝细胞ATP合成与分泌。分泌到细胞外的ATP作为信号分子通过激活P2受体（ATP受体）增加细胞中Ca2+浓度，激活钙调蛋白，从而以不依赖胰岛素的机制激活p110α/Akt信号通路，进而调控肝脏糖脂代谢。在糖尿病发生过程中，FAM3A表达被抑制，导致ATP合成分泌减少，进而导致ATP-P2-CaM-p110α-Akt通路的抑制，在肝脏糖脂代谢异常及2型糖尿病发生发展过程中起重要作用。

　　该工作发现了非胰岛素依赖的、肝脏自身调控的、ATP调节糖代谢的新的信号通路即FAM3A-ATP-P2-p110α/Akt信号通路。该信号通路是胰岛素信号通路外新的糖代谢调节通路。这一重要发现被肝脏疾病基础研究的专业期刊《Hepatology》（IF=12.003）接受并在线发表。该通路的发现，一方面加深了对糖代谢调节的认识，另一方面，也为临床非胰岛素敏感的糖尿病患者的治疗提供了新的干预靶点。

　　 生理学与病理生理学系